단백질 언어모델 PepMLM, 구조 없이 ‘언드러거블’ 타깃을 공략하다

서열 기반 AI가 암·신경질환·바이러스 단백질을 향한 새로운 치료 전략을 제시하다

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🔎 왜 ‘서열 기반’이 중요한가?

기존 약물 개발은 단백질의 3차원 구조를 기반으로 결합 부위를 찾아내는 방식에 의존해 왔습니다. 하지만 암, 신경질환, 감염병에 연관된 많은 단백질은 구조가 불안정하거나 무질서하여 기존 접근법으로는 제어하기 어려웠습니다. 이러한 단백질들은 흔히 ‘언드러거블(undruggable)’이라 불리며 신약 개발의 난제로 꼽혀왔습니다.

 

이번 연구는 단백질의 구조가 아닌 아미노산 서열만을 활용하여 새로운 치료용 펩타이드를 설계하는 AI 모델 PepMLM을 제시했습니다.

PepMLM 모델 개요와 성능 평가

 

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🧪 PepMLM의 성능: 암과 생식질환 단백질 공략

PepMLM은 백혈병 표지자인 NCAM1과 다낭성 난소증후군(PCOS) 관련 수용체 AMHR2를 타깃으로 펩타이드를 설계했습니다.

• PepMLM이 만든 펩타이드는 나노몰(nM) 수준의 결합 친화도를 기록했고
• 기존 구조 기반 모델(RFdiffusion)보다 훨씬 높은 성공률을 보였습니다.

PepMLM 설계 펩타이드의 실험적 결합 검증

 

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🧩 신경질환 치료 응용: 헌팅턴병 단백질 분해

헌팅턴병은 HTT 유전자의 반복 확장 돌연변이로 인해 비정상 단백질이 축적되면서 발생합니다. 연구팀은 PepMLM을 통해 HTT 단백질 및 관련 단백질 MSH3을 겨냥한 펩타이드를 설계하고, 이를 E3 유비퀴틴 리가아제(uAb) 와 융합해 단백질을 효과적으로 분해하는 데 성공했습니다.

• PepMLM 기반 펩타이드는 세포 실험에서 병인 단백질의 현저한 감소를 유도했습니다.

PepMLM 유래 uAb에 의한 헌팅턴병 단백질 분해

 

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🦠 감염병 대응: 치명적 바이러스 단백질 타깃

PepMLM은 암과 신경질환뿐 아니라 감염병 대응에서도 효과를 보였습니다. 연구팀은 니파(Nipah), 헨드라(Hendra), 사람 메타뉴모바이러스(HMPV) 의 핵심 단백질을 표적으로 삼았습니다.

• PepMLM 기반 uAb는 바이러스 단백질을 20~49% 감소시켰으며
• 일부 경우에는 감염 세포에서 단백질 수준을 거의 완전히 억제했습니다.

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💡 연구 의의와 전망

이번 연구는 단백질 구조 없이 서열만으로 치료제 설계가 가능함을 증명한 중요한 성과입니다.

• ‘언드러거블’ 단백질을 약물 타깃으로 확장 가능
• 암, 신경질환, 감염병 등 다양한 분야에 적용
• 향후 개인 맞춤형 펩타이드 치료제 개발의 길을 열 것으로 기대됩니다.

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✍️ 한줄평

“PepMLM은 구조 의존적 한계를 넘어, 서열만으로 신약 개발의 새로운 가능성을 제시했습니다.”

 

참고문헌 : DOI: 10.1038/s41587-025-02761-2